Nature Cancer：中科大刘连新团队等揭示相分离促进肝癌发展的新机制

对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性削弱了其在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效。由相分离（Phase Separation）形成的应激颗粒（Stress Granules）对于应激反应至关重要，并且可能与治疗抵抗有关，但其在肝细胞癌中的机制尚不清楚。

2025 年 6 月 4 日，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新、王继洲、宋瑞鹏、张树庚、王嘉倍等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上发表了题为：RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究表明，RIOK1 相分离通过应激颗粒限制 PTEN 翻译，促进肝细胞癌的肿瘤生长。

在这项最新研究中，研究团队通过筛选发现，非典型丝氨酸/苏氨酸激酶 RIOK1 在肝细胞癌（HCC）中高表达，且与不良预后相关，并且在各种应激压力条件下由 NRF2 转录激活。

研究团队进一步发现，RIOK1 通过将 IGF2BP1 和 G3BP1 融入应激颗粒中而发生液-液相分离（LLPS），这些应激颗粒会隔离 PTEN mRNA，从而降低其翻译水平。这一过程激活戊糖磷酸通路，有助于缓解应激压力并保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的损害。

研究团队进一步证实，小分子西达本胺（Chidamide，一种选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可下调 RIOK1 并增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效。研究团队还在对多纳非尼（Donafenib）耐药的肝细胞癌（HCC）患者肿瘤中发现了 RIOK1 阳性应激颗粒的存在。

总的来说，这些发现揭示了应激颗粒的动态变化、代谢重编程与肝细胞癌进展之间的联系，为提高酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效提供了潜在手段。

值得一提的是，Nature Cancer 期刊同期发表了题为：Stress granules shape metabolic reprogramming and drug resistance 的新闻与观点文章。

文章指出，癌细胞会形成应激颗粒，从而能够适应应激压力并存活下来。刘连新等人的这项最新研究表明，在药物治疗后，肝细胞癌细胞会通过 RIOK1 激酶介导的相分离，促进 PTEN mRNA 被隔离到应激颗粒中，这会激活戊糖磷酸通路，有利于癌细胞存活，揭示了应激颗粒影响代谢重编程和癌症耐药性。